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壽命上的性別差異幾乎和性別本身一樣普遍。在人類中，女性的壽命較長，但與男性相比，女性在與年齡有關的疾病方面承擔了更大的負擔。在整個生命過程中影響內穩(wěn)態(tài)的人類生理的許多方面顯示出深刻的性別差異，包括新陳代謝、對壓力的反應、免疫反應和自身炎癥，以及循環(huán)性類固醇激素(絕經期和男性更年期)的下降速度。這些生理上的差異導致了患與年齡相關疾病的不同風險，包括心臟病、癌癥和神經退行性變。性別差異也可以決定對藥物治療的反應。可能是通過調節(jié)生理和代謝的急性反應，也可能是通過影響組織病理的類型和進展的慢性反應。了解性別如何影響年齡相關疾病的發(fā)展及其對治療的反應將是推進老年保護療法發(fā)展的關鍵。

在各個分類中，女性比男性長壽的現(xiàn)象普遍存在。壽命性別差異的進化驅動因素包括交配系統(tǒng)、生理和行為的二態(tài)性以及由此導致的外在死亡率的差異、異配性的性別決定和線粒體選擇。實驗室模型系統(tǒng)的研究有助于揭示導致壽命性別二態(tài)性的機制。壽命是一種可塑的特征，遺傳、環(huán)境和藥物干預可以改善衰老的影響。這些干預措施通常針對高度保守的營養(yǎng)感應信號通路，其效果通常是性別特異性的。飲食限制在延長雌性黑腹果蠅壽命方面比雄性更明顯，至少部分原因是針對腸道生理機能的二態(tài)下降，這在雌性中更為明顯。飲食限制會影響胰島素/Igf (IIS)/mTOR等營養(yǎng)感應通路，而直接針對這些通路提供了比慢性飲食方案更有效的抗衰老治療途徑。

mTOR是一個高度保守的信號樞紐，集成了多種信號來調節(jié)關鍵的細胞功能，包括細胞生長、分裂、凋亡和自噬。mTOR復合體1 (mTORC1)由營養(yǎng)物質和生長因子激活，如表皮生長因子和IIS配體，通過磷酸肌醇3-激酶和Akt，因此它對生物體和細胞內的能量狀態(tài)都有反應。mTORC1底物核糖體蛋白S6激酶β -1 (S6K1)基因突變導致的mTORC1活性的基因衰減會增加雌性小鼠的壽命，但不會增加雄性小鼠的壽命。雷帕霉素對mTORC1的藥理抑制是目前能延長所有主要模型生物壽命的藥理干預手段。基因異質性小鼠的治療誘導壽命延長，雌性比雄性在更大程度上延長。有趣的是，隨后的一項研究證實了性別對癌癥發(fā)病率和27型的影響。這些二態(tài)反應的生理基礎還沒有被很好地理解。

長期服用雷帕霉素能大大延長雌性黑腹果蠅的壽命，并能減少雌性黑腹果蠅與年齡相關的腸道病變。然而，雷帕霉素對雄性果蠅衰老病理的影響尚不清楚。

近日，發(fā)表在《Nature Aging》上，一篇標題為：“Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin"的文章，表明雷帕霉素治療只能延長雌性果蠅的壽命。

雷帕霉素通過上調腸細胞的自噬作用，減弱了女性的腸道老化。在腸道細胞的基線代謝調節(jié)中存在很強的二型性，其中雄性腸細胞似乎代表了細胞大小的固有最小限度和自噬的上限，這兩者都不會被雷帕霉素治療進一步推動。通過操縱組織性別的遺傳決定，研究人員發(fā)現(xiàn)腸細胞的性別特征決定了對mTOR衰減的生理反應，包括通過組蛋白- bchs axis激活的自噬來維持腸道健康和功能的內穩(wěn)態(tài)和壽命。此外，在小鼠組織(包括空腸和結腸)的基礎自噬和雷帕霉素反應中證明了性別的二態(tài)性。這些數(shù)據(jù)顯示了細胞性別識別在確定基線代謝、組織衰老的相應率和抗衰老干預反應方面的重要性。

總結：

mTOR的藥物衰減是延緩年齡相關疾病的一種有前途的途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)用mTOR抑制劑雷帕霉素治療果蠅可以延長雌性果蠅的壽命，但對雄性果蠅沒有影響。女性特異性，年齡相關的腸道病理明顯減緩雷帕霉素治療，介導自噬增加。通過H3/H4組蛋白- bchs軸，治療增加了女性的腸細胞自噬，而男性顯示出較高的腸細胞自噬基礎水平，而雷帕霉素處理并沒有增加。腸細胞性別特征，由轉化體雌性表達決定，決定了性二態(tài)細胞大小，H3/H4-Bchs表達，自噬基礎率，生殖力，腸道內穩(wěn)態(tài)和壽命延長對雷帕霉素的反應。小鼠自噬的二態(tài)性是保守的，小腸、棕色脂肪組織和肌肉在自噬和對雷帕霉素反應方面表現(xiàn)出性別差異。這項研究強調了組織性別是mTOR調節(jié)代謝過程的決定因素，以及mTOR靶向抗衰老藥物治療的療效。